Η αρχή της μακραίωνης ιστορίας του Ρεθύμνου, τοποθετείται στα Νεολιθικά Χρόνια, όπου αρχαιολογικά κατάλοιπα μαρτυρούν  κατά περιόδους  κατοίκηση από αλιείς, στο σπήλαιο του Γερανίου.

Μαρτυρίες για την ύπαρξη της πόλης αρχίζουν από τον 5ο-4ο αι. Π.Χ. και είναι τα νομίσματα, οι επιγραφές και οι αρχαίοι συγγραφείς. Η σημερινή πόλη είναι χτισμένη στην ίδια θέση με την αρχαία Ρίθυμνα ή Ρήθυμνα ή Ριθυμνία. 

Η Μινωική περίοδος αποτέλεσε οικονομικό αλλά κυρίως πολιτιστικό σταθμό για το νησί. Από τα μέσα του 12 ου αιώνα πΧ, μέχρι και τα μέσα του 11ου αιώνα π. Χ, ο Μινωικός πολιτισμός γνώρισε σημαντική άνθηση,

με τους Κρητικούς να αναπτύσσουν το εμπόριο και να ξεκινούν τις επαφές τους με Συρία και Αίγυπτο. Η περίοδος εμπορικής και πολιτισμικής κορύφωσης, τελειώνει απότομα για τους Κρητικούς, την περίοδο του μυθικού Βασιλιά Μίνωα, πιθανότατα λόγω της καταστροφικής έκρηξης του ηφαιστείου της Σαντορίνης και των συνεπειών αυτής. Οι περίοδοι που ακολουθούν χαρακτηρίζονται από μια σειρά κατακτήσεων, αρχικά από τους  Δωριείς, για να ακολουθήσουν οι Ρωμαίοι, οι Ενετοί, οι Τούρκοι, οι Γερμανοί. Το 1204 αρχίζει μια νέα περίοδος για την Κρήτη και πιο συγκεκριμένα για το Ρέθυμνο. Με την κατάλυση της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας από τους Σταυροφόρους οι αρχηγοί τους μοιράζονται τα εδάφη της, οι οποίοι με τη σειρά τους την παραχωρούν στους Βενετούς, έναντι αμοιβής. Εκείνοι όμως λόγω των πολλαπλών κτήσεων τους σε Πελοπόννησο και Αιγαίο, παραμελούν το νέο τους απόκτημα με αποτέλεσμα να κάνουν ευκολότερη την πρόσβαση στους υποψήφιους κατακτητές του νησιού. Το 1538, αποτέλεσε χρονολογία σταθμό για το Ρέθυμνο. Η επίθεση του πειρατή Barbarosa, οδήγησε τους Ενετούς στην ανάγκη κατασκευής οχυρωματικών έργων, που θα την προστατεύσουν από τις επιθέσεις των κατακτητών. Έτσι αρχίζει η κατασκευή  τείχους που ξεκινούσε από την ανατολική παραλία της πόλης και κατέληγε στην δυτική, προστατεύοντας όμως έτσι το Ρέθυμνο μόνο από την στεριά και αφήνοντας το πλήρως εκτεθειμένο στους κατακτητές από την πλευρά της θάλασσας. Κάποια χρόνια αργότερα, όταν ο πειρατής Ολουτζ Αλή κατέκτησε από τη θάλασσα το Ρέθυμνο με σχετική ευκολία, οι Ενετοί συνειδητοποίησαν το λάθος που είχαν διαπράξει στην οχυρωματική πολιτική τους και μόλις δυο χρόνια μετά, ξεκίνησαν να χτίζουν το κάστρο το οποίο σώζεται μέχρι σήμερα και αποτελεί μοναδική ομορφιά και σημείο κατατεθέν της πόλης, τη Φορτέτζα.

Οι αρχές του 16ου αιώνα βρίσκουν το Ρέθυμνο σε άνθηση. Ο πληθυσμός της πόλης φτάνει την περίοδο εκείνη τους 10.000 κάτοικους, αριθμός που αποτέλεσε τον υψηλότερο πληθυσμό του Ρεθύμνου μέχρι και τα 1940. Ακολουθεί η περίοδος της « Κρητικής Αναγέννησης», μια εποχή πολιτισμικής άνθησης, που από όλη την υπόλοιπη Ελλάδα παρατηρείται μόνο στην Κρήτη και τα Επτάνησα.  Ο 16ος αιώνας βρίσκει την πόλη σε μεγάλη πνευματική άνθηση. Πολλοί Ρεθυμνιώτες καλλιτέχνες και λόγιοι εργάζονται όχι μόνο στην Κρήτη αλλά και στην Βενετία. Σημαντικές προσωπικότητες είναι ο Μάρκος Μουσούρος (1470–1517), ο Εμμανουήλ Τζάνες Μπουνιαλής και ο αδελφός του Μαρίνος Τζάνες Μπουνιαλής, δημιουργός του έπους "Κρητικός Πόλεμος", ο Νικόλαος Βλαστός, ο Ζαχαρίας Καλλέργης (συνέταξε και τύπωσε ο ίδιος "Μέγα Ετυμολογικόν Λεξικόν"), ο ζωγράφος Εμμανουήλ Λαμβάρδος, ο Γεώργιος Χορτάτσης (Ερωφίλη, Γύπαρις, Πανώρια) κ. ά. 

Η περίοδος αυτή της ακμής διακόπηκε απότομα, όταν το 1669 η Κρήτη κατακτήθηκε από τους Τούρκους, οι οποίοι οδήγησαν την πόλη σε μαρασμό. Με την έκρηξη της Επανάστασης του 1821 στην ηπειρωτική Ελλάδα, η Κρήτη ξεσηκώθηκε. Οι Τούρκοι απάντησαν με σφαγές των αμάχων σε διάφορες πόλεις, με πρώτη αυτή στις Κυδωνίες Χανίων την 15 Μαΐου 1821. 

Παρακινημένοι από αυτό το επεισόδιο, οι Τούρκοι του Ρεθύμνου έκαναν το ίδιο. Μέσα στην πόλη έσφαξαν πάνω από εκατό άοπλους Έλληνες μεταξύ των οποίων τον Χ. Καλλέργη και τον Ιωάννη Δεληγεώργη. Οι Ρεθυμνιώτες όμως, μαζί με τους υπόλοιπους Κρητικούς, αποκτούν την δυνατότητα να αποδείξουν για μια ακόμη φορά, ότι η αγάπη που νιώθουν για τον τόπο τους, τους γεμίζει κουράγιο, δύναμη και αποφασιστικότητα. Η αποκορύφωση των αγώνων τους έρχεται με το Ολοκαύτωμα της Μονής Αρκαδίου. Το 1897 η Κρήτη απέκτησε και πάλι την αυτονομία της και το Ρέθυμνο, δειλά μα δυναμικά αρχίζει να κάνει ξανά τα πρώτα βήματα για ανάπτυξη.  Η οικονομική και πνευματική άνθηση σταματούν για ακόμη μια φορά στα 1907,όταν αποχωρούν από την Κρήτη τα στρατεύματα των Μεγάλων Δυνάμεων. Ο Β' Παγκόσμιος πόλεμος αφήνει ως ανάμνηση στους Ρεθυμνιώτες μια πόλη με πολλές καταστροφές. Με την ανεξαρτητοποίηση της Κρήτης (1897) η πόλη άρχισε και πάλι να αναπτύσσεται. Κατασκευάστηκαν έργα υποδομής (δρόμοι, γέφυρες, διδακτήρια). Η ανάπτυξη συνεχίστηκε, όχι όμως με εντατικούς ρυθμούς, για να διακοπεί με τη Μάχη της Κρήτης στο Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, κατά την οποία η πόλη υπέστη αρκετές καταστροφές. Διασώθηκε, ωστόσο, σημαντικό μέρος της (ενετικής) παλιάς πόλης, η οποία είναι μέχρι σήμερα μια από τις καλύτερα διασωζόμενες ενετικές πόλεις στην Ελλάδα.

Μαζεύοντας τα κατάλοιπα του πολέμου, οι Ρεθυμνιώτες κατάφεραν στα επόμενα χρόνια να ζωντανέψουν τον πολιτισμό τους. Από τη δεκαετία του 1970, το Ρέθυμνο έχει στηρίξει την οικονομική του ανάπτυξη κυρίως στον τουρισμό, ο οποίος ανθίζει μέχρι σήμερα λόγω της φυσικής ομορφιάς, των πολλαπλών αξιοθέατων που έχει να επιδείξει ο τόπος αλλά κυρίως λόγω της ζεστής φιλοξενίας που προσφέρουν οι ντόπιοι και για την οποία έχουν πλέον γίνει γνωστοί σε όλη την Ευρώπη.

Αξιοθέατα 

Στο Ρέθυμνο συνυπάρχουν μνημεία της ενετικής και της οθωμανικής περιόδου. Η Φορτέτζα είναι το ενετικό οχυρό της πόλης, έργο του 16ου αιώνα, το οποίο στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε από τους Οθωμανούς. Το Οχυρό της Πύλης Φορτέτζας, γνωστό ως Ριβελίνο είναι πενταγωνικό οχύρωμα στην ανατολική πύλη και χτίστηκε από τους Οθωμανούς μετά την κατάληψη της πόλης. Υπολείμματα των οχυρωματικών έργων είναι η Μεγάλη Πόρτα-Porta Guora της οποία ελάχιστα μέρη διατηρούνται μέχρι σήμερα. Άλλα μνημεία είναι (η κρήνη Rimondi, ο Άγιος Φραγκίσκος, η Εκκλησία της Santa Maria -το σημερινό Ωδείο (Τέμενος Νερατζέ), η Μονή της Αγίας Βαρβάρας-Τζαμί Καρά Μουσά Πασά, η Loggia -Λέσχη Ενετών αξιωματικών- του Ρεθύμνου, η Εκκλησία της Μαρίας Μαγδαληνής - "Η Μικρή Παναγία", καθώς και πολλά ιδιωτικά κτίρια, ιδίως θυρώματα. Στα Οθωμανικά μνημεία διασώζονται το Τέμενος Ιμπραΐμ Χαν., το Τέμενος Βελή Πασά, ο Μιναρές Βαλιδέ Σουλτάνα και το Τέμενος Νερατζέ - ωδείο. Το Τέμενος Ιμπραΐμ Χαν, αρχικά ήταν ενετικός καθεδρικός ναός αλλά κατά την Οθωμανική περίοδο μετατράπηκε σε Ισλαμικό Τέμενος αφιερωμένο στον σουλτάνο Ιμπραϊμ Χαν. Ο υπερμεγέθης σημερινός θόλος διαμέτρου 11μ προστέθηκε από τους Οθωμανούς. Σήμερα ο χώρος χρησιμοποιείται ως εκθεσιακός χώρος τέχνης .

 Το Τέμενος του Βελί Πασά ή Μασταμπά, είναι μνημείο του 17ου αιώνα και σύμφωνα με μια άποψη το όνομα Βελί Πασά, οφείλεται στον Βελί, κεχαγιά του Ντελί Χουσεΐν Πασά. Το Τέμενος του Γκαζί Ντελί Χουσεΐν Πασά ή Νερατζέ, αρχικά ήταν ο ναός Σάντα Μαρία (καθολικός ναός μονής Αυγουστινιανών μοναχών) ο οποίος το 1646 μετατράπηκε από τον Γκαζί Ντελί Χουσεΐν Πασά σε ισλαμικό τέμενος. Σήμερα ο χώρος του μνημείου χρησιμοποιείται ως ωδείο και ο μιναρές βρίσκεται υπό συντήρηση επειδή έχει πάρει μικρή κλίση.

Στην πόλη υπάρχουν, ανάμεσα σε άλλα, το Αρχαιολογικό Μουσείο Ρεθύμνου, το Ιστορικό και Λαογραφικό Μουσείο Ρεθύμνου, το Μουσείο Σύγχρονης Τέχνης Κρήτης, το Παλαιοντολογικό Μουσείο Ρεθύμνου, αλλά και μικρότερα όπως το Μουσείο του Μητροπολιτικού Ναού Ρεθύμνου, που εγκαινιάστηκε στις 24-7-1994, στεγάζεται σε αίθουσα των γραφείων της ενορίας του Μητροπολιτικού Ναού Ρεθύμνου (νότια του ναού αυτού) και περιλαμβάνει 64 εκθέματα που καλύπτουν το διάστημα από το 1816 έως το 1992. Ένα από τα σημαντικότερα μνημεία είναι η παλαιοχριστιανική Βασιλική της Αγίας Σοφίας. Κτίσμα της πρώιμης χριστιανικής εποχής (5ος αιώνας), ανασκάφηκε το 1948 και είναι η μεγαλύτερη παλαιοχριστιανική βασιλική της Κρήτης.

Στο Μουσείο Θαλάσσιας Ζωής, που φιλοξενείται στην πόλη του Ρεθύμνου, ο επισκέπτης μπορεί να βρει ένα σοβαρό αριθμό αντιπροσώπων της θαλάσσιας χλωρίδας και πανίδας, κυρίως μαλάκια, ψάρια και σπόγγους. Υπάρχουν, επίσης, και κάποια απολιθώματα. Το Μουσείο στεγάζεται σε ένα αβαείο, πρόσφατα ανακαινισμένο, στη παλιά πόλη. 

Η Δημοτική Πινακοθήκη «Λ. Κανακάκάκης», φιλοξενείται σε ένα βενετσιάνικο κτίριο, στην παλιά πόλη, ακριβώς κάτω από τη Φορτέτζα. Στην Πινακοθήκη υπάρχει διαρκής έκθεση των έργων του Λ. Κανακάκη, αλλά και έργα πολλών άλλων συγχρόνων Ελλήνων καλλιτεχνών από το 1950 και μετά. Από το 1995 η Πινακοθήκη έχει ενταχθεί στο Εθνικό Πολιτιστικό Δίκτυο και είναι τμήμα του Κέντρου Σύγχρονης Τέχνης, γεγονός που έχει επηρεάσει την κατεύθυνση και τις δραστηριότητές της.

Επίσης, στην Παλιά πόλη του Ρεθύμνου βρίσκονται οι ιεροί ναοί:  Εισόδια της Θεοτόκου (Μεγάλη Παναγία, Μητρόπολη), Αγία Βαρβάρα, Άγιος Αντώνιος, Άγιοι Απόστολοι (προσκύνημα), Κυρία των Αγγέλων (Μικρή Παναγία), Άγιος Γεώργιος (Γρότα), Αγία Αικατερίνη, Άγιοι Θεόδωροι, Άγιος Σπυρίδων, Τέσσερις Μάρτυρες . Η Ιερά Μητρόπολη Ρεθύμνης και Αυλοποτάμου αποτελεί επαρχία του Θρόνου του Οικουμενικού Πατριαρχείου Κωνσταντινούπολης. Ο ναός είναι τύπου παλαιοχριστιανικής βασιλικής, τρίκλιτης, άνευ τρούλλου. Το μεσαίο κλίτος είναι υπερυψωμένο δίνοντας τη δυνατότητα της δημιουργίας δίλοβων παραθύρων για πλουσιότερο φωτισμό. Χτίστηκε σε τρεις φάσεις. Ο πρώτος μικρός ναΐσκος χάνεται στα βάθη των αιώνων. Ο δεύτερος ναός, μεγαλύτερο και επιβλητικότερος, ανεγέρθηκε από τον Επίσκοπο Καλλίνικο Νικολετάκη το 1844 και ο τρίτος ναός, ο σημερινός, ανοικοδομήθηκε το 1956. 

Η πόλη είναι περήφανη για την πνευματική της παράδοση και τους πνευματικούς ανθρώπους της. Τους θερινούς μήνες διεξάγονται το Αναγεννησιακό Φεστιβάλ Ρεθύμνου , η Γιορτή Κρασιού και άλλες πολιτιστικές εκδηλώσεις. Διαθέτει Δημοτικό Θέατρο, Δημοτική Φιλαρμονική- Δημοτικό Ωδείο Ρεθύμνης, Δημοτική Χορωδία, Δημοτική Πειραματική Συμφωνική Ορχήστρα Ρεθύμνου. Το Φεβρουάριο πραγματοποιείται το Ρεθυμνιώτικο καρναβάλι. Την ίδια περίοδο, λίγο νωρίτερα, διοργανώνεται από τους Ρεθυμνιώτες το Κυνήγι Θησαυρού στο Ρέθυμνο, ένα ομαδικό παιχνίδι ιστορικών γνώσεων.

Η πόλη επενδύει ιδιαίτερα στον τουρισμό, κλασσικό και εναλλακτικό, διαθέτει μεγάλο δίκτυο ξενοδοχειακών μονάδων και προσφέρεται για συνεδριακό τουρισμό, αγροτουρισμό, για τουρισμό με ποδήλατα, ορειβατικό τουρισμό και θαλάσσια σπόρ.